Друга жінка може вилікуватися від ВІЛ після трансплантації стовбурових клітин
Вона може стати восьмою людиною з тривалою вірусною ремісією після отримання донорських стовбурових клітин для лікування раку.
Восьма людина отримала довготривалу вірусну ремісію після трансплантації донорських стовбурових клітин для лікування раку, згідно з повідомленням, представленим на зустрічі з медикаментозної терапії ВІЛ-інфекції в Глазго.
Жінка, яка проходила лікування у Франції, отримала трансплантацію стовбурових клітин від лейкемії в липні 2020 року від донора з рідкісною мутацією, яка перешкоджає проникненню вірусу в клітини. Хоча вона припинила антиретровірусне лікування рік тому, у неї ще не спостерігалося відновлення вірусу.
Ризикована процедура трансплантації підходить лише для ВІЛ-позитивних людей із запущеним раком, але кожен новий випадок надає додаткову інформацію, яка може допомогти вченим розробити більш широко застосовне функціональне лікування.
Випадки попереднього лікування
Антиретровірусна терапія може пригнічувати ВІЛ на невизначений час, але вірус вбудовує свої генетичні коди в клітини хазяїна і створює довготривалий резервуар, до якого ліки не можуть дістатися, що робить вилікування майже неможливим.
Лише невелика кількість людей вилікувалася від ВІЛ після отримання донорських стовбурових клітин, які дають початок усім типам клітин крові і, по суті, замінюють імунну систему реципієнта.
Перший, Тімоті Рей Браун, відомий як Берлінський пацієнт, отримав дві трансплантації для лікування гострої мієлоїдної лейкемії у 2006 році. Його лікар-онколог, доктор медичних наук Геро Хюттер з берлінської лікарні «Шаріте», запропонував використати стовбурові клітини донора з двома копіями мутації CCR5-delta32, яка відключає рецептор, що використовується більшістю штамів ВІЛ для проникнення в клітини.
Браун пройшов інтенсивну хіміотерапію та опромінення для підготовки до трансплантації – режим кондиціонування, який вбиває злоякісні клітини, звільняючи місце для нових здорових клітин від донора. Згодом у нього розвинулася майже смертельна хвороба «трансплантат проти хазяїна» (GVHD), яка виникає, коли імунні клітини донора атакують реципієнта. Як вперше повідомлялося в 2008 році, він припинив прийом антиретровірусних препаратів під час першої трансплантації, але його вірусне навантаження не відновилося. Протягом багатьох років дослідники широко досліджували його кров, кишківник та інші тканини, не знайшовши жодних ознак інтактного ВІЛ. На момент смерті у вересні 2020 року він був вільним від ВІЛ вже понад 13 років.
Ще троє людей – Адам Кастільєхо (Лондонський пацієнт), Марк Франке (Дюссельдорфський пацієнт) і Пол Едмондс (пацієнт «Міста надії») – також вилікувалися після трансплантації стовбурових клітин для лікування лейкемії або лімфоми від донорів з подвійною мутацією CCR5-delta32. Всі троє не приймають антиретровірусну терапію без вірусного рецидиву.
Багато експертів припускали, що ці вилікування пов’язані з використанням так званих гомозиготних донорських клітин з двома копіями мутації, але інші випадки свідчать про те, що це не єдина причина.
Жінка з лейкемією (пацієнтка з Нью-Йорка) досягла тривалої ремісії ВІЛ-інфекції після отримання комбінації клітин пуповинної крові з мутацією CCR5-delta32 і частково підібраних стовбурових клітин дорослого донора без цієї мутації – процедура, яку іноді застосовують для людей, що не мають сумісного донора.
У 2023 році дослідники представили випадок Ромуальда (Женевського пацієнта), який залишається в ремісії після трансплантації стовбурових клітин дикого типу, тобто його донор не мав копій мутації CCR5-delta32. А учасники Міжнародної конференції зі СНІДу 2024 року почули про випадок вилікування, коли німець (наступний Берлінський пацієнт) і його донор мали лише одну копію мутації.
Французький пацієнт
Випадок, представлений як постер на конференції в Глазго доктором медицини Олівією Зегель-Фошер з Державної лікарні Марселя та її колегами, стосується жінки у віці близько 50 років, у якої діагноз ВІЛ було встановлено в 1999 році. Вона рано почала антиретровірусну терапію і станом на 2010 рік мала невизначуване вірусне навантаження.
У лютому 2020 року у неї діагностували гострий мієлоїдний лейкоз. У липні того ж року їй провели трансплантацію стовбурових клітин від донора з подвійною мутацією CCR5-delta32. До трансплантації вона отримувала кондиціонуючу терапію зниженої інтенсивності (Балтиморський режим). Оскільки її донор не був близьким донором, вона також отримувала ліки для запобігання хвороби «трансплантат проти хазяїна»; тим не менш, у неї розвинулася гостра ГВГД, яка швидко пройшла, як зазначено у звіті.
На момент трансплантації вона приймала ралтегравір (Isentress) і тенофовіру дизопроксилу фумарат/емтрицитабін (Truvada). У неї було невизначуване вірусне навантаження (менше 20 копій) і низький рівень ДНК ВІЛ у клітинах периферичної крові. Однак кількість Т-лімфоцитів CD4 була досить низькою – 250 (200 – поріг діагностики СНІДу).
Протягом наступних місяців дослідники вимірювали рівень вірусу за допомогою надчутливих тестів, але не виявили РНК або ДНК ВІЛ у циркулюючих CD4-клітинах або плазмі крові. Подальші лабораторні дослідження показали, що більшість її клітин CD4 не могли бути інфіковані ВІЛ, який використовує рецептори CCR5, хоча її клітини CD8 все ще містили цей рецептор. Рівень антитіл до ВІЛ «з часом дещо знизився», йдеться у звіті. Більше того, через кілька місяців після трансплантації кількість CD4 різко зросла, а співвідношення CD4 до CD8 нормалізувалося.
Жінка почала переривати антиретровірусне лікування в жовтні 2023 року – через 39 місяців після трансплантації стовбурових клітин. На той момент вона приймала ралтегравір, абакавір та ламівудин. Через рік РНК і ДНК ВІЛ продовжували не виявлятися (менше двох копій) в циркулюючих клітинах CD4 і плазмі крові, а кількість CD4 становила близько 1 300. На момент написання звіту ремісія ВІЛ-інфекції була стійкою, без «значних клінічних подій», за винятком випадку пневмококового менінгіту.
Рік – це відносно короткий термін після переривання лікування, щоб говорити про «потенційне вилікування». Судячи з цього звіту, жінка ще не пройшла більш інвазивне тестування на наявність залишкового ВІЛ у лімфатичних вузлах, кишечнику чи інших тканинах. Деякі дослідники – і прес-служби їхніх інститутів – з більшим бажанням, ніж інші, заявляють про можливе виліковування ВІЛ, але в міру того, як накопичується все більше випадків, поріг довіри може знижуватися.
Поповнення доказової бази
Вчені все ще намагаються з’ясувати, чому ці вісім людей вилікувалися за допомогою трансплантації стовбурових клітин, тоді як інші спроби виявилися невдалими, і, схоже, не існує єдиного вирішального фактора, спільного для всіх випадків. Використання донорських клітин, стійких до ВІЛ, а не сприйнятливих до нього, що дає вірусу менше мішеней, є одним із важливих факторів. Але режим кондиціонування, тяжкість хвороби «трансплантат проти хазяїна», розмір попереднього вірусного резервуару та індивідуальна імунна відповідь – все це може відігравати певну роль.
П’ять осіб, включаючи останнього пацієнта, отримали трансплантати від донорів з двома копіями мутації CCR5-delta32, один отримав клітини від донора з однією копією, один отримав суміш гомозиготних клітин CCR5-delta32 і клітин дикого типу, а один мав донора без жодної копії мутації. Одні проходили інтенсивну передтрансплантаційну кондиціонуючу терапію, а інші отримували більш м’які режими. Крім того, в одних виникла важка форма ГВГД, а в інших – ні.
Важливо зазначити, що трансплантація стовбурових клітин – це важка процедура. Передтрансплантаційна кондиціонуюча терапія може зробити пацієнтів схильними до інфекцій, а ГВГД може призвести до тяжких і тривалих симптомів. Ці ризики, а також висока вартість означають, що для більшості людей, які живуть з ВІЛ у всьому світі, трансплантація не є виходом. Але кожен новий випадок дає підказки, які можуть привести до більш реалістичних функціональних підходів до лікування, таких як редагування гена CRISPR для видалення або вимкнення рецепторів CCR5.
«Всі ці випадки важливі з наукової точки зору – з кожним випадком ви дізнаєтеся більше про те, що можливо, а отже, що можна імітувати у втручанні», – сказала експертка з лікування ВІЛ Шерон Левін, докторка медичних наук, професорка Мельбурнського університету, на Міжнародній конференції зі СНІДу, що відбулася минулого літа. Вона додала, що ці рідкісні випадки «надихають як людей, що живуть з ВІЛ, так і науковців». «Ми повинні давати людям надію, але робити її реалістичною».